Αναστροφή τύπου των λευκών αιμοσφαιρίων - Σημασία και διερεύνηση στην πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας.

Της Αιματολόγου Αικατερίνης Κούτση

BSc, MD, Επιμελήτρια Α' Αιματολογικής Κλινικής "Ερρίκος Ντυνάν" Hospital Center.

Το παρακάτω άρθρο δημοσιεύθηκε στο τεύχος 06, Απριλίου του 2022, του Hellenic Medical Review.

Το αίμα αποτελείται από τα ερυθρά και λευκά αιμοσφαίρια, τα αιμοπετάλια και το πλάσμα. Αποτελεί το 7% του βάρους του ανθρώπινου σώματος και κατά συνέπεια ο μέσος ενήλικας έχει όγκο αίματος περίπου 5 λίτρα. Οι κυτταρικές σειρές του αίματος διακρίνονται από την μορφολογία τους και κατέχουν διακριτούς ρόλους.

Σύντομα αναφέρουμε ότι τα ερυθρά αιμοσφαίρια ευθύνονται για την οξυγόνωση των ιστών και τα αιμοπετάλια προσφέρουν μια αντιπηκτική ασφάλεια. Θα επικεντρωθούμε στα λευκά αιμοσφαίρια και πιο συγκεκριμένα στην συχνά αναφερόμενη αναστροφή τύπου των λευκών αιμοσφαιρίων.

Τα λευκά αιμοσφαίρια είναι μέρος του ανοσιακού μηχανισμού του ανθρώπινου οργανισμού. Στην κατηγορία αυτή συναντάμε τα πολυμορφοπύρηνα, τα λεμφοκύτταρα, τα ηωσινόφιλα, τα βασεόφιλα και τα μονοκύτταρα. Η παραγωγή των κυττάρων αυτών πραγματοποιείται στον μυελό των οστών με την ενεργοποίηση και διαφοροποίηση των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Ομάδα ενδοκυττάριων και εξωκυττάριων σημάτων ελέγχουν αυτή την διαδικασία.

Τα λεμφοκύτταρα ανήκουν στα λευκά αιμοσφαίρια και συμμετέχουν στην ενεργοποίηση της χημικής και κυτταρικής ανοσίας. Η μεμβρανικοί υποδοχείς τους και οι δείκτες επιφάνειας τα διακρίνουν σε ομάδες. Τα β-λεμφοκύτταρα διαφοροποιούνται, ωριμάζουν και μετέχουν στην ανοσολογική απάντηση του οργανισμού. Είναι προγραμματισμένα να παράγουν αντισώματα έναντι αντιγόνων. Τελικό στάδιο διαφοροποίησής τους είναι το πλασματοκύτταρο. Σπουδαίο ρόλο στην ανοσολογική απάντηση διαδραματίζουν τα β-κύτταρα μνήμης, έτοιμα να παράγουν ταχύτερα αντισώματα. Τα Τ-λεμφοκύτταρα μεταναστεύουν στον θύμο αδένα και στην συνέχεια στον σπλήνα και στους λεμφαδένες. Διακρίνονται στα Tcd4 κύτταρα με ρόλο κυρίως ρυθμιστικό στα Tcd8 κυτταροτοξικά κύτταρα, που επιτίθενται σε παθογόνο, και τους φυσικούς φονείς, που οδηγούν σε απόπτωση άλλα κύτταρα στόχους.

Διαβάζοντας το αποτέλεσμα μιας γενικής αίματος, συχνά καλούμαστε να εξηγήσουμε και να διερευνήσουμε την αναστροφή τύπου, δηλαδή την ποσοστιαία υπερίσχυση, των λεμφοκυττάρων σε σχέση με τα ουδετερόφιλα. Αυτό μπορεί να οφείλεται τόσο στην αύξηση των λεμφοκυττάρων όσο και στην μείωση των ουδετεροφίλων. Προσεγγίζοντας τα αίτια της αναστροφής τύπου, δεν πρέπει να ξεχνάμε το ατομικό ιστορικό και να ανατρέχουμε σε παλαιότερες εξετάσεις του ασθενούς ώστε να επιβεβαιώσουμε την χρονιότητα της αναστροφής τύπου.

Πρώτη σημείο στην αναζήτηση των αιτιών είναι να διακρίνουμε αν η λεμφοκυττάρωση είναι σχετική ή απόλυτη. Ως απόλυτη ορίζεται ο αριθμός λεμφοκυττάρων μεγαλύτερος από 8.000/μl στα παιδιά και μεγαλύτερο από 3.000/μl στους ενήλικες. Δεύτερο σημείο είναι η διάκριση ανάμεσα σε μια αντιδραστική και μια κλωνική λεμφοκυττάρωση (λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο). Η αντιδραστική δεν μπορεί να είναι ούτε κλωνική ούτε κακοήθης και vice versa.

Η αντιδραστική λεμφοκυττάρωση μπορεί να οφείλεται σε λοιμώδη και μη λοιμώδη αίτια, με πιο συχνές τις ιογενείς λοιμώξεις. Η λοιμώδης μονοπυρήνωση, Epstein - Barr ( EBV ), είναι από τις πιο γνωστές  αιτίες λεμφοκυττάρωσης. Συχνά εμφανίζεται στους νέους και έχει άτυπα συμπτώματα ίωσης. Πέρα από τη λεμφοκυττάρωση μπορεί να προκαλέσει αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία και/ή αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα και ηπατίτιδα με αύξηση των ηπατικών ενζύμων. Άλλοι ιοί που θα μπορούσαν να συσχετιστούν με την λεμφοκυττάρωση είναι οι VZV, CMV, Influenza, Rubella, HTLV-I, HIV, Coxsackie, Enterovirus, ο ιός της παρωτίτιδας, η ηπατίτιδα και η ιλαρά.

Αντίθετα, συναντάμε λεμφοκυττάρωση σπάνια στις βακτηριακές λοιμώξεις, με εξαίρεση τον κοκκύτη (υπεύθυνο βακτηρίδιο: Bordetella Pertussis), όπου η αναστροφή τύπου αποτελεί παθογνωμικό εύρημα. Άλλα αίτια μπορεί να είναι η bartonella (νόσος εξ ονύχων γαλής), η ρικέτσια, το τοξόπλασμα, η φυματίωση, η βρουκέλα και η σύφιλη.

Η ρευματοειδής αρθρίτιδα και οι θυρεοειδοπάθειες είναι νοσήματα ικανά να προκαλέσουν λεμφοκυττάρωση. Τέλος, δεν πρέπει να ξεχνάμε τα φάρμακα, την σπληνεκτομή και το κάπνισμα.

Από τα αιματολογικά μη λεμφουπερπλαστικά νοσήματα, η Νόσος Gaucher θα μπορούσε να συνοδεύεται από λεμφοκυττάρωση. Για να την υποψιαστούμε, θα πρέπει ο ασθενής να έχει σπληνομεγαλία και θρομβοπενία.

Η εμμένουσα λεμφοκυττάρωση με ή δίχως την συνύπαρξη λεμφαδενοπάθειας και ηπατο-σπληνομεγαλίας εγείρει την υποψία διερεύνησης για αιματολογική κακοήθεια και γι' αυτό θα πρέπει να παραπέμπεται για διερεύνηση σε αιματολόγο. Τις πρώτες πληροφορίες μπορούμε να τις πάρουμε από το επίχρισμα του περιφερικού αίματος. Στοιχεία που αποκλίνουν από τη φυσιολογική μορφολία των λεμφοκυττάρων όπως είναι η παρουσία κοκκίων ή το βασεόφιλο κυτταρόπλασμα, η λόβωση του πυρήνα και το πυρήνιο, παραπέμπουν σε ένα λεμφοϋπερπλαστικό νόσημα. Η κυτταρομετρία ροής είναι μια μια μέθοδος με μεγάλη ευαισθησία και ειδικότητα στο χαρακτηρισμό ενός παθολογικού κλώνου κυττάρων. Ελέγχεται ο ανοσοφαινότυπος των κυττάρων και σημαίνεται η έκφραση παθολογικών δεικτών στην επιφάνειά τους με τα κατάλληλα μονοκλωνικά αντισώματα. Επιπλέον, τα παθολογικά β λεμφοκύτταρα εμφανίζουν διαταραχή στον λόγο των ελαφρών αλύσων κάπα και λάμδα. Η καταγραφή των έκτοπων αντιγόνων επιφάνειας βοηθά στην κατάταξη των παθολογικών κυττάρων. Υπάρχουν αλγόριθμοι που επιτρέπουν την ταυτοποίηση των διαφορετικών λεμφοϋπερπλαστικών νοσημάτων.

΄Ενας παθολογικός κλώνος μπορεί να προέρχεται τόσο από Β όσο και από Τ λεμφοκύτταρα. Στην πρώτη περίπτωση, πιο συχνό νόσημα είναι η Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (ΧΛΛ) και η Λευχαιμία εκ «τριχωτών» λεμφοκυτττάρων, ενώ στην δεύτερη η λευχαιμία από μεγάλα κοκκιώδη Τ λεμφοκύτταρα (Τ-LGL). Φυσικά, υπάρχουν Β Non Hodgkin λεμφώματα με παθολογικά κύτταρα να κυκλοφορούν στο περιφερικό αίμα.

Με την κυτταρομετρία ροής ταυτοποιείται η μονοκλωνική Β λεμφοκυττάρωση (MBL). Πρόκειται για την ύπαρξη ενός μονοκλωνικού Β κυτταρικού πληθυσμού στο αίμα η συχνότητα του οποίου αυξάνεται με την ηλικία. Πρωταρχική προϋπόθεση για να χαρακτηρισθεί μια μονοκλωνική λευκοκυττάρωση MBL, είναι ο ασθενής να είναι ασυμπτωματικός και να μην πληροί κάποιο ανοσοσφαιρικό κριτήριο κατάταξης σε κάποιο άλλο λεμφοϋπερπλαστικό νόσημα. Η MBL διακρίνεται σε χαμηλού και υψηλού αριθμού, σύμφωνα με τον απόλυτο αριθμό των Β λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα και τα κυτταρογενετικά χαρακτηριστικά του κλώνου. Το ποσοστό της MBL που μεταπίπτει σε ΧΛΛ εκτιμάται στο 1-2% / έτος, χωρίς να σημαίνει ότι θα χρειάζεται άμεσα την έναρξη θεραπείας. Για τον λόγο αυτό, δεν προβλέπεται προληπτικός έλεγχος ανίχνευσης της MBL και δεν υπάρχει σύσταση για ξεχωριστή ή ειδική παρακολούθηση. Ο ασθενής αρκεί να παρακολουθείται σε εξάμηνη βάση με εργαστηριακό έλεγχο και κλινική εξέταση. Αντίθετα, εξειδικευμένος έλεγχος πραγματοποιείται μόνο σε έναν υποψήφιο δότη για αλλογενή μεταμόσχευση. Στην περίπτωση αυτή ο δότης δεν αποκλείεται, αλλά η MBL πρέπει να είναι ταυτοποιημένη, ώστε να μην παρεμβαίνει στην μετά τη μεταμόσχευση παρακολούθηση της υπολειπόμενης νόσου.

Κλείνοντας αυτό το μεγάλο κεφάλαιο, να θυμίσουμε ότι για κάθε κλινική ή εργαστηριακή παθολογία υπάρχει ένας αλγόριθμος να ακολουθούμε και να συμβουλευόμαστε. Στην περίπτωση της λεμφοκυττάρωσης, στα πρώτα βήματά του, μπαίνει ο διαχωρισμός σε αντιδραστική και κλωνική. Η εξέλιξη των μεθόδων της μοριακής βιολογίας και της κυτταρογενετικής επιτρέπουν να ανιχνεύουμε έναν παθολογικό κλώνο ανάμεσα από εκατομμύρια κύτταρα, να αναγνωρίζουμε παράγοντες κινδύνου εξέλιξής του και να απομονώνουμε δείκτες παρακολούθησής του. Όλα αυτά πρέπει να τα ερμηνεύουμε χωρίς να ξεχνάμε την επίπτωση και τον επιπολασμό των νοσημάτων στον γενικό πληθυσμό και να ζητάμε, όποτε χρειάζεται, την άποψη ειδικού αιματολόγου.